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女性盆底结构功能障碍性疾病基础研究现状

发布时间 2015-11-18

作者:金 玲 王建六

来源:实用妇产科杂志

 女性盆底功能障碍性疾病( pelvic floor dysfunction,PFD) 是中老年女性常见病, 发病率约为40%, 主要包括盆腔器官脱垂( pelvic organ prolapse, POP) 及压力性尿失禁( stress urinary incontinence, SUI) 。有关PFD 发病机制的基础研究较少, 涉及的领域也很局限, 主要集中在以下几个方面。

  1 结缔组织中胶原纤维的研究

  胶原纤维是韧带、筋膜中的主要成分, 是连接肛提肌至尿道的主要组织。对胶原的研究在目前基础研究中数量较多, 内容也较全面。胶原蛋白主要由纤维母细胞分泌合成, 以不溶纤维形式存在, 具有高度抗张能力, 是决定结缔组织韧性的主要因素。间质中的胶原纤维主要由I、III型胶原组成。I 型胶原主要存在于皮肤、肌腱、韧带、骨, 占总胶原的80% ~ 99% , 直径较粗, 与支持作用有关。III 型胶原在血管中膜和胃肠道外肌层中比较丰富, 直径较细, 赋予组织更多的弹性特征。胶原总量、亚型比例、纤维排列结构等对组织功能很重要。盆底结缔组织中同时存在I、III 型胶原。国内外文献报道中关于胶原纤维的研究结果并不完全一致, 可能是由于实验对象、取材部位、研究方法不同所导致的。但胶原纤维的超微结构和生化改变参与了PFD 的发生, 是所有研究的共识。

  1.1 胶原纤维的含量 多数研究认为PFD 盆底结缔组织中总胶原含量下降, 并认为正是胶原纤维数量的减少导致了韧带、筋膜等支持结构的松弛, 最终导致PFD 的发生。但学者们对胶原亚型的看法却不尽相同。Liapis 与Bergman 分别在各自的研究中发现POP伴SUI 患者III 型胶原含量显著下降, 而单纯POP 组与正常对照无差异。Barbiero 报道子宫脱垂妇女主韧带中I 型胶原含量与正常对照并无显著不同。Ewiews也报道I 型胶原含量与脱垂无关, 但他同时发现III 型胶原增高与脱垂存在直接相关, 这与Liapis 和Bergman的结果不符。也许Bakas 的研究能够说明问题, 他对37 例POP 合并SUI 妇女和26 例单纯POP 不伴SUI 妇女宫颈耻骨筋膜I、III 型胶原的比较表明, SUI 合并POP 组I、III 型胶原含量均显著下降, 说明I、III 型胶原含量减少可能在SUI 发病中发挥着更重要的作用, 对于POP 影响较小, 或者SUI 对于I、III 型胶原的减少更加敏感。

  1.2 胶原纤维的形态 尽管I 型胶原的含量在POP中并无显著改变, 但Barbiero 发现胶原纤维形态有明显改变, 纤维更短、更细, 普遍存在粘液变性。Fitzgerald 将在SUI 标本中发现的胶原纤维形态改变概括为三个方面: 模糊不清( obscurd) 、密度改变( dense) 、变性(degenerative) , 提示PFD 患者中存在胶原质量缺陷。还有研究证实PFD 患者尿道旁结缔组织、子宫主韧带、宫骶韧带中胶原纤维直径显著增粗。这种改变可能导致了细胞外基质更紧密的形态, 提示PFD 的发生可能与结缔组织损伤修复过程中的胶原变性有关。

  1.3 胶原纤维分子间交联 成熟的胶原分子间共价交联的形成, 增加了胶原纤维的力量和强度。PFD 患者标本中胶原分子间交联含量减少, 可能使胶原纤维结构松散, 抗张能力减弱, 进而导致盆底支持组织力量薄弱, 造成POP 和SUI。

  1.4 胶原纤维代谢异常 胶原纤维的生化代谢异常与PFD 的发生也密切相关, 主要表现在胶原分解增加和胶原合成减少。

  1.4.1 胶原分解增加 基质金属蛋白酶( martrix metalloproteinases,MMPs) 是一种重要的细胞外基质( extracellular matrix, ECM) 降解酶, 其中MMP- 1 主要降解I~III型胶原。组织金属蛋白酶抑制剂( tissue inhibitor of matrix metalloproteinases,TIMPs) 可与活化的MMPs 以1: 1 的比例结合, 抑制其活性。TIMP- 1 主要与MMP- 1,MMP- 3结合, 抑制其对I、III型胶原的降解。正常情况下MMPs 与TIMPs 在体内保持着相对平衡状态, 如果这一平衡被破坏, 结缔组织就会发生病理改变。有研究报道SUI 妇女阴道组织MMP- 1mRNA 表达增加,TIMP-1mRNA 表达下降, MMP- 1 活性较正常4倍。

  1.4.2  胶原合成减少 通过体外培养证明, SUI 患者纤维母细胞合成胶原的能力较正常下降30%。另有报道表明POP 妇女主韧带纤维母细胞中p 53基因转录产物和p 53蛋白均减少50%, 对于血浆有丝分裂原, 特别是血小板源性生长因子( PDGF) 反应性增高, 导致在整个体外生长期细胞增生扩散活性升高。作者认为由于细胞不能进入静止期, 可能导致了细胞外基质包括胶原蛋白、弹性蛋白合成和沉积的减少。

 

  2 肛提肌、阴道前后壁形态学研究

  2.1 肛提肌的形态学改变及原因 肛提肌的主要功能是支持盆腔器官, 并在腹压增加时收缩, 协助尿道括约肌关闭尿道。SUI 和POP 患者活检标本中的肌肉组织含量较低, 盆底MRI 及超声检测证实了这一点。协和医院研究发现POP 和SUI 组肛提肌肌纤维密度降低, 排列稀疏, 被丰富的纤维结缔组织填充、取代。单个肌纤维既有核中心移位、纤维劈裂、外周吞噬及空泡变性等肌源性改变, 也有肌纤维萎缩、角型变、同型纤维聚集等神经源性改变。有研究通过模拟难产及切除双侧卵巢, 获得SUI 模型大鼠5 例, 取耻尾肌在透射电镜下观察, 发现盆底肌肉微丝排列弯曲,α肌动蛋白(α- actin) 含量较正常对照下降。骨骼肌收缩是细肌丝向粗肌丝滑动的结果。α- actin 是细肌丝主要的结构和功能蛋白, 它的减少意味着肌细胞的萎缩和变性。

  在直肠脱垂、会阴膨出的小鼠模型中, 发现会阴、直肠的膨出使球海绵体肌、坐骨海绵体肌、肛提肌牵拉变薄, 并在三种肌肉中都观察到肌纤维变性、退化、核居中等肌源性损伤。从而找到了机械牵拉可直接导致肌源性损伤的证据。以往大量的神经电生理研究都证实了PFD 患者中支配盆底肌肉的体神经功能障碍, 很多组织病理学研究为这一观点提供了强有力的佐证。

  2.2 阴道壁的形态学改变及原因 随着对尿失禁发病机制的深入探讨, 阴道特别是阴道前壁在腹压增加时维持正常尿道闭合压中的作用正得到越来越多的重视。有研究发现阴道前、后壁膨出患者的阴道壁平滑肌含量显著下降, 神经束小且数量少。另有研究发现SUI 患者阴道粘膜神经纤维数量显著降低。Chen 通过对POP 和正常妇女阴道前壁m- 钙依赖性中性蛋白酶( calpains)和micro- calpains 的研究, 分析认为阴道上部和盆底组织的机械性损伤可能危及血管灌注, 组织缺血、缺氧激活了calpains 蛋白水解系统, 导致calpains 表达。这一研究为血流灌注在POP 发病机制中的作用提供了依据。综上所述, PFD 患者肛提肌、阴道粘膜中存在着相使盆底肌肉发生失神经退行性变; 神经递质减少或其他原因如分娩损伤造成盆底血管病变, 血流灌注不足导致肌肉萎缩变性。

  3 雌激素受体( ER) 与PFD 发生的关系

  3.1 ER 在盆底组织的分布 大多数研究表明在阴道壁组织、膀胱阴道筋膜、肛提肌筋膜、子宫主韧带、宫骶韧带、肛提肌的成纤维细胞、平滑肌细胞核中存在ER,胶原、血管、横纹肌中未发现ER 存在。多数学者认为阴道、盆底筋膜、韧带中ER 的存在, 说明盆底支持组织是雌激素作用的靶器官, 这也构成了雌激素治疗PFD 的基础。

  3.2 ER 在盆底不同组织及PFD 患者中表达的差异 ER 在人体内分布广泛, 不同部位的ER 生物学特性不同。有学者认为ER 的表达与年龄、产次、体重指数、月经不同期别有关。子宫内膜ER、孕激素受体( PR)表达受月经周期中雌孕激素的调控。Perez 认为阴道上ER、PR 不随月经周期变化, 在绝经前后也无明显差异, 但绝经后ER 表达与血E2 水平成负相关。国内研究发现子宫韧带上ER 值不受月经周期和绝经的影响, 绝经前血E2 水平与ER 值不相关, 但绝经后无论是正常对照组还是PFD 组, ER 值与绝经时间呈正相关。这也许是ER 表达与血E2 水平呈负相关的间接反应, 由此推论子宫韧带ER 与阴道上ER 类似。有研究发现肛提肌周围组织ER 在POP、SUI 组表达低下,认为雌激素不能对肛提肌周围组织发生作用。上述研究的结果表明, 绝经前和绝经后盆底支持组织的ER表达似乎具有不同特性, 绝经前雌激素水平波动不影响ER 表达, 而绝经后E2 下降对ER 有上调作用。这可能是当雌激素水平下降到一定程度后, 机体通过增加ER 表达来启动的一种代偿机制。

  3.3 ERT 对PFD 治疗效果 一般认为雌激素治疗SUI 及POP 的机制是多方面的: 刺激泌尿生殖道上皮的生长; 增加粘膜下静脉丛血供; 影响结缔组织代谢和功能; 增加盆底肌肉的力量。以往的观点认为, ERT 能增加最大尿道闭合压, 提高腹内压向近端尿道的传导,增加尿道功能长度, 从而可以缓解10% ~ 30% SUI 症状。但近来的一些大样本、前瞻性研究发现ERT 对绝经后SUI 并无治疗作用。

  总之,PFD 是一种多因素参与的复杂疾病, 因基础研究结果存在很多争议, 其确切的发病机制并不清楚,需要进行更深入、广泛的探讨。

参考文献:略

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适用范围:

1.促使产品盆底功能的康复、可作为常规盆底肌肉锻炼,预防尿失禁的发生

2.产褥期症状(腰背疼、腰疼、尿潴留、耻骨联合分离等)

3.中、轻度压力性尿失禁、急迫性尿失禁、混合型尿失禁

4.慢性盆底疼痛综合症、外阴前疼痛及各种盆底痛

5.女性慢性生殖系统炎性疾病

6.阴道松弛、性冷淡

7.女性尿动综合症

8.膀胱过度活动症

9.促进恢复神经传导和神经网络重建、兴奋神经肌肉组织、改善局部血液循环、促进水肿吸收,康复萎缩肌肉,全身运动系统肌肉功能障碍、疼痛、萎缩

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